Left 4 Dead 2 — это шутер от первого лица, в который можно бесплатно играть по сети с другом или объединяться в команду до 4 человек. В центре истории — выжившие, которые сражаются с ордой зараженных. В игре представлено 7 уникальных кампаний, каждая из которых состоит из нескольких уровней.

Сетевая игра предлагает четырем выжившим добраться до безопасных комнат, проходя через многочисленные препятствия и орды зомби. Каждый последующий уровень начинается с убежища, а волны и расположение врагов генерируются случайным образом. Игроки могут активировать панические события, которые приводят к нападению со стороны огромного количества зомби.

Персонажами Left 4 Dead 2 являются Тренер, Ник, Рошель и Эллис. Все герои имеют индивидуальные характеры и личные черты. В игре представлены такие режимы, как одиночная игра, возможность бесплатной сетевой игры, сражение, выживание, реализм, сбор и мутации.

Игроки могут использовать широкий арсенал вооружения, включая оружие ближнего боя и различные дальнобойные пушки. Можно использовать ножи, бензопилы, биты, пистолеты, дробовики, автоматы и т.д. Помимо обычных зараженных, в игре есть особые зомби, которых необходимо убивать исключительно командой. Это Охотник, Курильщик, Топляк, Громила, Плевальщица, Жокей, Танк и Ведьма. Во второй части игры появились новые виды зомби: ученые CEDA, клоуны, грязевики, рабочие, спецназовцы и Падшие Выжившие.